شیمی‌حسی و رابطهٔ ساختار–بو در طراحی مولکول‌های معطر

خلاصه

رابطهٔ ساختار–بو می‌کوشد ویژگی‌های یک مولکول را به احتمال بوزا بودن، آستانهٔ تشخیص و کیفیت بوی ادراک‌شده پیوند دهد. این بازبینی نشان می‌دهد که فرّاریت، آب‌گریزی، اندازه، شکل سه‌بعدی، انعطاف‌پذیری، گروه‌های عاملی و آرایش فضایی همگی بر رفتار بویایی اثر می‌گذارند، اما هیچ‌کدام به‌تنهایی بو را تعیین نمی‌کنند.[1][2][3] سامانهٔ بویایی هر مولکول را با الگویی ترکیبی از گیرنده‌ها رمزگذاری می‌کند و همین سازوکار، رابطهٔ مستقیم میان یک ویژگی ساختاری و یک توصیف حسی را محدود می‌کند.[4][5][6]

مدل‌های کمی رابطهٔ ساختار–بو و روش‌های یادگیری ماشین می‌توانند هم‌بستگی‌های مفید را از داده‌های حسی استخراج کنند.[8][9][10] شبکه‌های عصبی گرافی نیز پیش‌بینی کیفیت بو را برای مولکول‌های خارج از مجموعهٔ آموزش بهبود داده‌اند.[11] با این حال، این مدل‌ها معمولاً ادراک را مستقیماً از ساختار پیش‌بینی می‌کنند و سازوکار علّی کامل میان اتصال گیرنده، پردازش عصبی و تجربهٔ حسی را بازسازی نمی‌کنند. طراحی محاسباتی برای غربالگری و اولویت‌بندی نامزدها مفید است، اما جایگزین سنتز، ارزیابی ایمنی و آزمون حسی کنترل‌شده نمی‌شود.[10][11][13][14]

ویژگی‌های انتقالی تعیین می‌کنند که آیا یک مولکول می‌تواند از منبع به گیرنده‌های بویایی برسد.[3]
شکل، انعطاف‌پذیری و استریوشیمی احتمال برهم‌کنش مولکول با گیرنده‌ها را تغییر می‌دهند.[6][7]
آستانهٔ بو به غلظت، روش اندازه‌گیری، گیرنده‌های فعال و تفاوت‌های فردی وابسته می‌ماند.[8][12]
مدل‌های QSOR و یادگیری ماشین، هم‌بستگی‌های آماری را می‌آموزند و به‌خودی‌خود علیت زیستی را اثبات نمی‌کنند.[9][10][11]
طراحی معکوس، فضای جست‌وجو را محدود می‌کند اما نامزد نهایی را بدون اعتبارسنجی تجربی تأیید نمی‌کند.[13][14]

مسئلهٔ رابطهٔ ساختار–بو چیست

رابطهٔ ساختار–بو مجموعه‌ای از قواعد قطعی و جهان‌شمول نیست. این حوزه می‌کوشد رابطهٔ میان نمایش شیمیایی یک ماده و پاسخ بویایی انسان را در چند سطح توصیف کند. این سطوح شامل بوزا بودن، آستانهٔ تشخیص، شدت، خوشایندی، شباهت ادراکی و توصیف‌هایی مانند گلی، چوبی یا میوه‌ای می‌شوند.[1][2]

ساختار شیمیایی در ابتدای یک زنجیرهٔ چندمرحله‌ای قرار دارد. مولکول ابتدا باید تبخیر شود، وارد مخاط بینی شود، به یک یا چند گیرنده متصل شود و الگوی فعالیت عصبی ایجاد کند. مغز سپس این الگو را با زمینه، حافظه و زبان ترکیب می‌کند و تجربهٔ حسی را می‌سازد.[3][4][5] در نتیجه، شباهت ساختاری همیشه به شباهت بویایی منجر نمی‌شود و تغییر کوچک ساختار نیز گاهی تغییر بزرگی در کیفیت بو ایجاد می‌کند.[1][2]

این وضعیت میان هم‌بستگی و علیت مرز ایجاد می‌کند. یک مدل آماری ممکن است میان یک توصیفگر مولکولی و واژهٔ «گلی» هم‌بستگی پیدا کند، اما این یافته نشان نمی‌دهد که همان توصیفگر مستقیماً یک سازوکار گیرنده‌ای گلی ایجاد می‌کند. اثبات سازوکار علّی به داده‌های اتصال و فعال‌سازی گیرنده، پاسخ عصبی و ارزیابی حسی نیاز دارد.[5][6]

پیش‌نیازهای فیزیکوشیمیایی بوزا بودن

هر مولکول پیش از فعال‌سازی گیرنده باید مسیر انتقال از مادهٔ اولیه تا اپی‌تلیوم بویایی را طی کند. فشار بخار، نقطهٔ جوش، جرم مولکولی، آب‌گریزی و قابلیت حل‌شدن در مخاط بر این مسیر اثر می‌گذارند.[3] مولکولی که فرّاریت کافی ندارد، به مقدار مؤثر وارد هوا نمی‌شود. مولکولی که بیش از حد فرّار است نیز ممکن است ضریب تفکیک مناسبی برای عبور از مخاط و ورود به جایگاه اتصال گیرنده نداشته باشد.[3]

یک مدل انتقالی سه شرط اصلی را از هم تفکیک می‌کند:

مولکول باید فرّاریت کافی داشته باشد تا وارد فاز هوا شود.[3]
مولکول باید بتواند در لایهٔ مخاطی سطح اپی‌تلیوم توزیع شود.[3]
مولکول باید آب‌گریزی کافی داشته باشد تا به حفرهٔ اتصال گیرنده دسترسی پیدا کند.[3]

مطالعه‌ای روی مرزهای فضای بویایی نشان داد که چند ویژگی انتقالی ساده می‌توانند بوزا یا بی‌بو بودن بسیاری از مولکول‌ها را پیش‌بینی کنند.[3] این نتیجه دربارهٔ دسترسی مولکول به سامانهٔ گیرنده‌ای اطلاعات می‌دهد، اما کیفیت بوی حاصل را تعیین نمی‌کند. یک مولکول می‌تواند همهٔ شروط انتقال را برآورده کند و همچنان به‌دلیل اتصال ضعیف، متابولیسم سریع یا فقدان فعال‌سازی مؤثر، بوی آشکاری ایجاد نکند.[3][6]

شرایط فرمولاسیون نیز دسترسی را تغییر می‌دهند. حلال، دما، سطح تماس و ضریب تفکیک میان فازها، غلظت واقعی مولکول در فضای فوقانی را تغییر می‌دهند. بنابراین غلظت اسمی در مایع با دوزی که به گیرنده می‌رسد یکسان نیست و مدل طراحی باید این دو مقدار را از هم جدا کند.

شکل مولکولی و انعطاف‌پذیری ساختاری

شکل سه‌بعدی بر نحوهٔ ورود مولکول به حفرهٔ گیرنده و بر تماس‌های غیرکووالانسی اثر می‌گذارد. حجم مولکولی، طول زنجیر، شاخه‌دارشدن، اندازهٔ حلقه و توزیع سطح قطبی از جمله ویژگی‌هایی هستند که مدل‌های رابطهٔ ساختار–بو به کار می‌گیرند.[1][8] با این حال، نمایش یک مولکول با یک هندسهٔ ثابت ساده‌سازی ایجاد می‌کند.

مولکول‌های انعطاف‌پذیر چندین آرایش فضایی یا کانفورماسیون دارند. جمعیت هر کانفورمر به انرژی، دما، حلال و محیط گیرنده وابسته است. ممکن است تنها بخشی از این جمعیت بتواند به یک گیرنده متصل شود. در نتیجه، دو مولکول با فرمول و گروه‌های عاملی مشابه می‌توانند به‌دلیل تفاوت در انعطاف‌پذیری، الگوهای گیرنده‌ای متفاوتی ایجاد کنند.[1][7]

افزایش صلبیت نیز همواره نتیجهٔ یکسانی ندارد. صلب‌کردن اسکلت ممکن است یک کانفورمر فعال را تثبیت کند و توان بویایی را افزایش دهد. همان تغییر ممکن است آرایش لازم برای یک گیرندهٔ دیگر را حذف کند و کیفیت بو را تغییر دهد. این بده‌بستان نشان می‌دهد که شکل مولکولی باید به‌صورت یک مجموعهٔ پویا از کانفورمرها بررسی شود و نه به‌صورت یک تصویر دوبعدی منفرد.[1][7]

گروه‌های عاملی و ویژگی‌های الکترونی

گروه‌های عاملی بر قطبیت، پیوند هیدروژنی، توزیع بار، فرّاریت و واکنش‌پذیری مولکول اثر می‌گذارند. الکل‌ها، آلدهیدها، کتون‌ها، استرها، اترها، نیتریل‌ها، آمین‌ها و ترکیب‌های گوگردی هرکدام الگوهای فیزیکوشیمیایی خاصی ایجاد می‌کنند. با این حال، هیچ گروه عاملی یک کیفیت بوی ثابت و مستقل از اسکلت مولکولی ایجاد نمی‌کند.[1][2]

برای مثال، تبدیل یک الکل به آلدهید هم توان پذیرش پیوند هیدروژنی و هم هندسه و فشار بخار را تغییر می‌دهد. این تغییر می‌تواند دسترسی به گیرنده، میل اتصال و کارایی فعال‌سازی را هم‌زمان جابه‌جا کند. طول زنجیر و شاخه‌دارشدن نیز اثر گروه عاملی را تعدیل می‌کنند و اعضای یک خانوادهٔ همولوگ ممکن است با افزایش اندازه، کیفیت و شدت متفاوتی پیدا کنند.[1][8]

ویژگی‌های الکترونی در توصیف برهم‌کنش‌های گیرنده‌ای مفید هستند. دوقطبی، قطبش‌پذیری، بارهای جزئی، توان دهندگی و پذیرندگی پیوند هیدروژنی و انرژی‌های مداری می‌توانند به‌عنوان توصیفگر وارد مدل شوند.[6][8] با این حال، اهمیت آماری یک توصیفگر الکترونی اثبات نمی‌کند که گیرنده همان ویژگی را به‌تنهایی می‌خواند. این توصیفگر ممکن است با اندازه، فرّاریت یا یک زیرساختار دیگر هم‌بستگی داشته باشد.

استریوشیمی و تفاوت انانتیومرها

گیرنده‌های بویایی از پروتئین‌های کایرال ساخته می‌شوند و بنابراین می‌توانند میان استریوایزومرها تمایز ایجاد کنند. انانتیومرها ویژگی‌های فیزیکی یکسانی در محیط غیرکایرال دارند، اما آرایش فضایی متفاوت آن‌ها می‌تواند میل اتصال یا کارایی فعال‌سازی گیرنده را تغییر دهد.[7]

نمونه‌های شناخته‌شده نشان می‌دهند که دو انانتیومر ممکن است کیفیت یا آستانهٔ متفاوتی داشته باشند. با این حال، همهٔ جفت‌های انانتیومری بوی متمایز ایجاد نمی‌کنند. بازبینی داده‌های انانتیومری نشان داده است که انعطاف‌پذیری مولکولی با احتمال تفاوت بوی دو انانتیومر ارتباط دارد، اما عدم قطعیت نمونه، خلوص شیمیایی و خلوص انانتیومری بر نتیجه اثر می‌گذارند.[7]

آلودگی در مقیاس بسیار کم نیز می‌تواند تفسیر را منحرف کند. اگر یک ناخالصی آستانهٔ بسیار پایینی داشته باشد، ممکن است بوی نمونه را حتی در خلوص تحلیلی بالا تعیین کند. بنابراین ارزیابی استریوشیمیایی باید خلوص انانتیومری، خلوص بویایی و جداسازی کروماتوگرافی را هم‌زمان کنترل کند.[7]

استریوشیمی برای طراحی مولکول معطر یک اهرم واقعی فراهم می‌کند. توسعه‌دهنده می‌تواند ایزومرهای منفرد را برای افزایش کیفیت مطلوب یا کاهش نت ناخواسته بررسی کند. با این حال، نتیجه باید برای هر اسکلت به‌طور تجربی تعیین شود و از یک جفت انانتیومر به خانواده‌های دیگر تعمیم داده نشود.

آستانهٔ بو، غلظت و شدت ادراک

آستانهٔ تشخیص کمترین غلظتی است که در آن یک گروه آزمون می‌تواند حضور بو را با معیار آماری مشخص تشخیص دهد. آستانه یک ثابت مطلق برای مولکول نیست. روش ارائهٔ نمونه، فاز اندازه‌گیری، جریان هوا، دما، زمان تماس و ویژگی‌های افراد بر مقدار گزارش‌شده اثر می‌گذارند.[8][12]

مدل‌های اولیهٔ کمی نشان دادند که اندازه، شاخه‌دارشدن، ویژگی‌های توپولوژیک و رفتار کروماتوگرافی می‌توانند بخشی از تغییرات آستانه را در خانواده‌هایی مانند الکل‌ها و پیرازین‌ها توضیح دهند.[8] این مدل‌ها برای فضای شیمیایی تعریف‌شده مفید بودند، اما عملکرد آن‌ها خارج از همان خانواده تضمین نمی‌شود.

غلظت تنها شدت بو را تغییر نمی‌دهد. افزایش غلظت می‌تواند گیرنده‌های بیشتری را فعال کند یا نسبت فعالیت گیرنده‌ها را تغییر دهد و در نتیجه کیفیت ادراک‌شده را نیز جابه‌جا کند.[5] بنابراین یک برچسب بویایی که بدون غلظت ثبت می‌شود، بخشی از اطلاعات لازم برای مدل‌سازی را حذف می‌کند.

تفاوت‌های فردی نیز آستانه را تغییر می‌دهند. تنوع ژنتیکی گیرنده‌های بویایی می‌تواند پاسخ گیرنده و ادراک شدت را کاهش یا افزایش دهد.[12] سن، تجربه، سازگاری حسی و وضعیت سلامت نیز به تغییرپذیری می‌افزایند. یک مدل جمعیتی از این رو میانگین یک پنل را پیش‌بینی می‌کند و الزاماً تجربهٔ هر فرد را بازسازی نمی‌کند.[10][12]

رمزگذاری ترکیبی در گیرنده‌های بویایی

کشف خانوادهٔ بزرگ گیرنده‌های بویایی، پایهٔ مولکولی تشخیص بو را روشن کرد.[4] گیرنده‌های بویایی به خانوادهٔ گیرنده‌های جفت‌شونده با پروتئین G تعلق دارند و هر نورون حسی معمولاً یک نوع گیرنده را بیان می‌کند. با این حال، رابطهٔ میان مولکول و گیرنده از الگوی سادهٔ «یک مولکول، یک گیرنده» پیروی نمی‌کند.[4][5]

مطالعه‌های عملکردی سه اصل را نشان می‌دهند:

هر گیرنده می‌تواند چند مولکول دارای ویژگی‌های متفاوت را شناسایی کند.[5][6]
هر مولکول می‌تواند چند گیرنده را با میل و کارایی متفاوت فعال کند.[5][6]
هویت بو با الگوی ترکیبی فعالیت گیرنده‌ها رمزگذاری می‌شود.[5]

تغییر کوچک در ساختار یا غلظت می‌تواند بخشی از این الگو را عوض کند و کیفیت ادراک‌شده را تغییر دهد.[5] غربالگری صدها گیرنده در برابر مجموعه‌ای از مواد معطر نیز نشان داده است که داده‌های گیرنده–لیگاند هنوز پراکنده هستند و بسیاری از گیرنده‌ها لیگاند شناخته‌شدهٔ کافی ندارند.[6]

رمزگذاری ترکیبی مرز میان هم‌بستگی و سازوکار را مشخص می‌کند. یک مدل ساختار–ادراک می‌تواند خروجی حسی را بدون مدل‌کردن گیرنده‌ها پیش‌بینی کند، اما چنین مدلی مسیر زیستی میان ورودی و خروجی را توضیح نمی‌دهد. برای استنباط علّی باید نشان داده شود که تغییر ساختار، فعالیت گیرندهٔ مشخصی را تغییر می‌دهد و این تغییر با تفاوت ادراکی متناظر است.[6][12]

توصیفگرهای مولکولی و مدل‌های QSOR

مدل‌های کمی رابطهٔ ساختار–بو یا QSOR، ساختار مولکولی را به یک بردار عددی تبدیل می‌کنند و آن را به یک متغیر حسی پیوند می‌دهند. متغیر هدف می‌تواند آستانه، شدت، خوشایندی، شباهت ادراکی یا احتمال یک توصیف بویایی باشد.[8][9][10]

توصیفگرهای رایج چند گروه را در بر می‌گیرند:

توصیفگرهای ترکیبی تعداد اتم‌ها، جرم مولکولی و شمار هترواتم‌ها را ثبت می‌کنند.
توصیفگرهای توپولوژیک اتصال اتم‌ها، حلقه‌ها، شاخه‌ها و فاصله‌های گرافی را ثبت می‌کنند.
توصیفگرهای هندسی حجم، سطح، شکل و توزیع سه‌بعدی اتم‌ها را ثبت می‌کنند.
توصیفگرهای فیزیکوشیمیایی فشار بخار، آب‌گریزی، قطبیت و توان پیوند هیدروژنی را ثبت می‌کنند.
اثرانگشت‌های مولکولی حضور یا نبود زیرساختارهای محلی را ثبت می‌کنند.

مدل‌های رگرسیون، نزدیک‌ترین همسایه، ماشین بردار پشتیبان و جنگل تصادفی می‌توانند این توصیفگرها را به خروجی حسی نگاشت کنند. مدل‌های شباهت نیز نشان داده‌اند که فاصلهٔ مناسب در فضای ساختاری می‌تواند بخشی از شباهت ادراکی میان مولکول‌ها یا مخلوط‌ها را توضیح دهد.[9]

QSOR در محدودهٔ کاربرد تعریف‌شده اعتبار دارد. اگر مجموعهٔ آموزش بیشتر از مولکول‌های کوچک اکسیژن‌دار تشکیل شود، پیش‌بینی آن برای ماکروسیکل‌ها یا ترکیب‌های گوگردی قابل اتکا نیست. هم‌بستگی میان توصیفگرها، انتخاب پسینی ویژگی‌ها و اعتبارسنجی ناکافی نیز می‌توانند عملکرد ظاهری را بیش از مقدار واقعی نشان دهند.[8][10]

یادگیری ماشین و شبکه‌های عصبی گرافی

یادگیری ماشین امکان بررسی هم‌زمان هزاران ویژگی و رابطهٔ غیرخطی را فراهم می‌کند. چالش DREAM نشان داد که مدل‌ها می‌توانند شدت، خوشایندی و بخشی از توصیف‌های معنایی بو را از ویژگی‌های شیمیایی پیش‌بینی کنند.[10] همان مطالعه همچنین نشان داد که مدل‌های خطی منظم‌شده در بعضی وظایف به مدل‌های پیچیده نزدیک می‌شوند و پیچیدگی بیشتر همیشه به بهبود بزرگ منجر نمی‌شود.[10]

شبکهٔ عصبی گرافی مولکول را به‌صورت گرافی از اتم‌ها و پیوندها دریافت می‌کند. این شبکه وزن زیرساختارها و محیط‌های اتمی را در فرایند آموزش یاد می‌گیرد و به اثرانگشت ثابت از پیش تعریف‌شده محدود نمی‌ماند. نقشهٔ اصلی بو بر پایهٔ یک شبکهٔ پیام‌گذر، روابط ادراکی و سلسله‌مراتب توصیف‌های بو را در یک فضای نهفته نمایش داد.[11]

ارزیابی آینده‌نگر آن مدل روی ۴۰۰ مولکول خارج از مجموعهٔ آموزش نشان داد که پیش‌بینی میانگین پنل برای بسیاری از توصیف‌ها با ارزیابی انسانی رقابت می‌کند.[11] این نتیجه یک پیشرفت مهم در پیش‌بینی ساختار–ادراک است، اما چند محدودیت باقی می‌ماند:

مدل، میانگین پنل آموزش‌دیده را هدف می‌گیرد و تجربهٔ هر فرد را پیش‌بینی نمی‌کند.[11][12]
مدل، برچسب‌های موجود در داده را می‌آموزد و کیفیتی را که در واژگان ثبت نشده است به‌طور مستقل کشف نمی‌کند.
مدل، فعالیت کامل گیرنده‌ها و پردازش عصبی را بازسازی نمی‌کند و بنابراین مدل علّی جامع نیست.[6][11]
مدل، برای مولکول‌های دور از فضای شیمیایی آموزش با عدم قطعیت بیشتری روبه‌رو می‌شود.

شبکه‌های گرافی ابزار قدرتمندی برای اولویت‌بندی هستند. ارزش آن‌ها زمانی افزایش می‌یابد که فاصلهٔ مولکول پیشنهادی از داده‌های آموزش، عدم قطعیت پیش‌بینی و نتیجهٔ آزمون آینده‌نگر نیز گزارش شود.

محدودیت داده‌ها و اندازه‌گیری‌های حسی

کیفیت مدل از کیفیت داده فراتر نمی‌رود. پایگاه‌های بویایی معمولاً داده‌هایی را از آزمایشگاه‌ها، کاتالوگ‌ها و پنل‌های متفاوت ترکیب می‌کنند. این منابع از غلظت، حلال، روش ارائه و واژگان یکسان استفاده نمی‌کنند و در نتیجه برچسب‌های ظاهراً مشابه می‌توانند معنای تجربی متفاوتی داشته باشند.[7][10]

توصیف‌های زبانی نیز ساختار سلسله‌مراتبی و هم‌پوشان دارند. یک ارزیاب ممکن است یک نمونه را «مرکباتی» بنامد و ارزیاب دیگر همان نمونه را «لیموعی» یا «تازه» توصیف کند. نبود یک برچسب به معنای نبود آن کیفیت نیست، زیرا ممکن است پنل اجازهٔ انتخاب آن واژه را نداشته باشد.

محدودیت‌های اصلی داده چنین هستند:

مجموعه‌های عمومی تنها بخش کوچکی از فضای شیمیایی قابل سنتز را پوشش می‌دهند.[3][11]
داده‌ها بیشتر برای مولکول‌های موفق و بوزا ثبت می‌شوند و نمونه‌های بی‌بو یا ناموفق کمتر گزارش می‌شوند.
تکرار فنی و زیستی برای بسیاری از رکوردها وجود ندارد.
خلوص، استریوشیمی و غلظت نمونه همیشه به‌طور کامل ثبت نمی‌شوند.[7]
تفاوت ژنتیکی و جمعیت‌شناختی ارزیابان بخشی از تغییرپذیری را ایجاد می‌کند.[12]
تقسیم تصادفی داده می‌تواند آنالوگ‌های نزدیک را میان آموزش و آزمون توزیع کند و عملکرد را بیش از حد واقعی نشان دهد.

اعتبارسنجی قوی باید خوشه‌های ساختاری را میان آموزش و آزمون جدا کند و مجموعهٔ آزمون آینده‌نگر داشته باشد.[11] داده‌ها باید غلظت، حلال، خلوص، دما، روش ارائه و مشخصات پنل را نیز ثبت کنند. این استانداردسازی مدل را بی‌خطا نمی‌کند، اما منشأ عدم قطعیت را آشکارتر می‌کند.

طراحی معکوس مولکول‌های معطر

پیش‌بینی مستقیم از ساختار آغاز می‌کند و کیفیت بو را تخمین می‌زند. طراحی معکوس از یک پروفایل هدف آغاز می‌کند و ساختارهایی را جست‌وجو می‌کند که احتمالاً آن پروفایل را ایجاد می‌کنند. این مسئله دشوارتر است، زیرا چندین ساختار می‌توانند خروجی مشابهی داشته باشند و بسیاری از ساختارهای پیشنهادی سنتزپذیر یا ایمن نیستند.

روش‌های طراحی رایانه‌ای، قواعد QSOR یا مدل یادگیری ماشین را درون یک مسئلهٔ بهینه‌سازی قرار می‌دهند. الگوریتم سپس گروه‌های سازنده، اتصال‌ها و ویژگی‌های مولکولی را تغییر می‌دهد تا قیود هدف را برآورده کند.[13][14] مطالعه‌های طراحی مواد معطر نشان داده‌اند که این چارچوب می‌تواند کیفیت بو را در کنار فشار بخار، حلالیت، ضریب نفوذ و شاخص‌های محیط‌زیستی بررسی کند.[13][14]

یک گردش کار محتاطانه چند مرحله دارد:

مدل، پروفایل حسی هدف و دامنهٔ شیمیایی مجاز را تعریف می‌کند.
مولد یا الگوریتم جست‌وجو ساختارهای نامزد را پیشنهاد می‌کند.
فیلترها نامزدهای ناپایدار، واکنش‌پذیر، سمی یا دشوار برای سنتز را حذف می‌کنند.
مدل‌های مستقل بو و ویژگی‌های فیزیکی را دوباره ارزیابی می‌کنند.
شیمیدان مسیر سنتز و امکان تولید را بررسی می‌کند.
آزمایشگاه خلوص، فضای فوقانی، ایمنی و پاسخ حسی را اندازه می‌گیرد.

خروجی طراحی معکوس یک فرضیهٔ رتبه‌بندی‌شده است و محصول تأییدشده نیست. بهینه‌سازی مستقیم یک امتیاز مدل نیز ممکن است ساختارهایی تولید کند که از نقص مدل بهره می‌برند. استفاده از چند مدل، تعیین محدودهٔ کاربرد و افزودن جریمه برای فاصله از داده‌های آموزش می‌تواند این خطر را کاهش دهد.[13][14]

قیود ایمنی، پایداری و قابلیت تولید

کیفیت بویایی تنها یکی از معیارهای یک مولکول معطر کاربردی است. ماده باید در غلظت مصرفی ایمن باشد، در فرمول پایدار بماند، مسیر سنتز عملی داشته باشد و اثر محیط‌زیستی قابل‌قبولی ایجاد کند. یک مولکول با بوی مطلوب ممکن است به‌دلیل حساسیت‌زایی، سمیت آبی، ماندگاری محیطی یا تشکیل محصولات اکسایشی نامطلوب کنار گذاشته شود.

طراحی چندهدفه باید چند ویژگی را هم‌زمان کنترل کند:

مدل باید خطرهای انسانی و محیط‌زیستی را در کنار کیفیت بو محدود کند.[14]
مدل باید فشار بخار را در بازه‌ای نگه دارد که هم انتشار بویایی و هم ایمنی مواجهه مدیریت شوند.[13][14]
مدل باید پایداری اکسایشی و احتمال تشکیل مواد حساسیت‌زا را بررسی کند.
مدل باید زیست‌تخریب‌پذیری، تجمع زیستی و سمیت آبزیان را ارزیابی کند.[14]
مدل باید دسترسی مواد اولیه، تعداد مراحل سنتز، بازده و تولید پسماند را محاسبه کند.
مدل باید عملکرد ماده را در بستر واقعی محصول بررسی کند و تنها بوی مادهٔ خالص را هدف نگیرد.

این قیود معمولاً با یکدیگر تعارض دارند. افزایش آب‌گریزی ممکن است ماندگاری روی بستر را تقویت کند، اما زیست‌تجمعی یا کاهش زیست‌تخریب‌پذیری را نیز افزایش دهد. کاهش فشار بخار ممکن است دنبالهٔ بو را طولانی کند، اما دسترسی مولکول به فضای فوقانی را محدود کند. طراحی عملی از این رو به جبهه‌ای از راه‌حل‌های بده‌بستانی نیاز دارد و یک «بهترین مولکول» مستقل از کاربرد وجود ندارد.[3][13][14]

چرا پیش‌بینی جایگزین ارزیابی حسی نمی‌شود

مدل محاسباتی می‌تواند تعداد نامزدهای آزمایش را کاهش دهد، اما تجربهٔ حسی را اندازه‌گیری نمی‌کند. توصیف بو به خلوص، غلظت، بستر، زمان، زمینه و ویژگی‌های فرد وابسته است و همهٔ این عوامل از ساختار دوبعدی قابل استنتاج نیستند.[7][10][12]

ارزیابی حسی چند نقش مستقل دارد. پنل وجود کیفیت هدف را بررسی می‌کند، نت‌های ناخواسته را آشکار می‌کند و تغییر کیفیت با غلظت و زمان را اندازه می‌گیرد. ارزیابی در فرمول نهایی نیز نشان می‌دهد که حلال، مواد همراه و رفتار رهایش چگونه ادراک را تغییر می‌دهند.

اعتبارسنجی مناسب باید پیش از آشکارشدن پیش‌بینی مدل طراحی شود. نمونه‌ها باید کدگذاری شوند و ترتیب ارائه باید تصادفی باشد. پنل باید غلظت‌های کنترل‌شده را ارزیابی کند و تکرار کافی داشته باشد. تحلیل فضای فوقانی نیز باید دوز واقعی رسیده به بینی را ثبت کند.

نتیجهٔ حسی می‌تواند دوباره وارد چرخهٔ مدل‌سازی شود و یادگیری فعال ایجاد کند. در این چرخه، مدل نامزدهایی را انتخاب می‌کند که هم امیدبخش هستند و هم بیشترین اطلاعات را دربارهٔ مرزهای مدل فراهم می‌کنند. این همکاری میان محاسبه، شیمی و حس‌آزمایی واقع‌بینانه‌تر از جایگزین‌کردن عطرساز یا پنل با الگوریتم است.

جمع‌بندی

رابطهٔ ساختار–بو از یک نگاشت ساده میان گروه عاملی و کیفیت بو پیروی نمی‌کند. مولکول باید ابتدا شروط انتقالی مانند فرّاریت و توزیع مناسب را برآورده کند و سپس با مجموعه‌ای از گیرنده‌های بویایی برهم‌کنش داشته باشد.[3][5][6] شکل، انعطاف‌پذیری، ویژگی‌های الکترونی و استریوشیمی این برهم‌کنش را تغییر می‌دهند، اما اثر آن‌ها به کل ساختار و غلظت وابسته می‌ماند.[1][7][8]

مدل‌های QSOR، یادگیری ماشین و شبکه‌های عصبی گرافی می‌توانند هم‌بستگی‌های مفیدی میان ساختار و ادراک استخراج کنند و غربالگری فضای بزرگ مولکولی را سرعت دهند.[9][10][11] این مدل‌ها در محدودهٔ داده‌های آموزش عمل می‌کنند و پیش‌بینی آن‌ها با سازوکار علّی گیرنده‌ای یکسان نیست. ناهمگنی داده، واژگان حسی، تفاوت‌های فردی و کمبود داده‌های گیرنده‌ای همچنان سقف عملکرد را محدود می‌کنند.[6][10][12]

طراحی معکوس زمانی ارزش عملی پیدا می‌کند که کیفیت بو را در کنار ایمنی، پایداری، قابلیت سنتز و عملکرد فرمولاسیون بهینه کند.[13][14] خروجی محاسباتی باید یک فهرست اولویت‌بندی‌شده از فرضیه‌ها تلقی شود. سنتز، تحلیل شیمیایی، آزمون ایمنی و ارزیابی حسی کنترل‌شده همچنان معیار نهایی پذیرش مولکول معطر هستند.

منابع

Rossiter, K.J. (1996). Structure–odor relationships. Chemical Reviews, 96(8), 3201–3240. DOI: 10.1021/cr950068a | Journal: Chemical Reviews
Sell, C.S. (2006). On the unpredictability of odor. Angewandte Chemie International Edition, 45(38), 6254–6261. DOI: 10.1002/anie.200600782 | Journal: Angewandte Chemie International Edition
Mayhew, E.J., Arayata, C.J., Gerkin, R.C., Lee, B.K., Magill, J.M., Snyder, L.L., Little, K.A., Yu, C.W., & Mainland, J.D. (2022). Transport features predict if a molecule is odorous. Proceedings of the National Academy of Sciences, 119(15), e2116576119. DOI: 10.1073/pnas.2116576119 | Journal: Proceedings of the National Academy of Sciences
Buck, L., & Axel, R. (1991). A novel multigene family may encode odorant receptors: A molecular basis for odor recognition. Cell, 65(1), 175–187. DOI: 10.1016/0092-8674(91)90418-X | Journal: Cell
Malnic, B., Hirono, J., Sato, T., & Buck, L.B. (1999). Combinatorial receptor codes for odors. Cell, 96(5), 713–723. DOI: 10.1016/S0092-8674(00)80581-4 | Journal: Cell
Saito, H., Chi, Q., Zhuang, H., Matsunami, H., & Mainland, J.D. (2009). Odor coding by a mammalian receptor repertoire. Science Signaling, 2(60), ra9. DOI: 10.1126/scisignal.2000016 | Journal: Science Signaling
Brookes, J.C., Horsfield, A.P., & Stoneham, A.M. (2009). Odour character differences for enantiomers correlate with molecular flexibility. Journal of the Royal Society Interface, 6(30), 75–86. DOI: 10.1098/rsif.2008.0165 | Journal: Journal of the Royal Society Interface
Edwards, P.A., Anker, L.S., & Jurs, P.C. (1991). Quantitative structure-property relationship studies of the odor threshold of odor active compounds. Chemical Senses, 16(5), 447–465. DOI: 10.1093/chemse/16.5.447 | Journal: Chemical Senses
Snitz, K., Yablonka, A., Weiss, T., Frumin, I., Khan, R.M., & Sobel, N. (2013). Predicting odor perceptual similarity from odor structure. PLoS Computational Biology, 9(9), e1003184. DOI: 10.1371/journal.pcbi.1003184 | Journal: PLoS Computational Biology
Keller, A., Gerkin, R.C., Guan, Y., Dhurandhar, A., Turu, G., Szalai, B., Mainland, J.D., Ihara, Y., Yu, C.W., Wolfinger, R., Vens, C., Schietgat, L., De Grave, K., Norel, R., DREAM Olfaction Prediction Consortium, Stolovitzky, G., Cecchi, G.A., Vosshall, L.B., & Meyer, P. (2017). Predicting human olfactory perception from chemical features of odor molecules. Science, 355(6327), 820–826. DOI: 10.1126/science.aal2014 | Journal: Science
Lee, B.K., Mayhew, E.J., Sanchez-Lengeling, B., Wei, J.N., Qian, W.W., Little, K.A., Andres, M., Nguyen, B.B., Moloy, T., Yasonik, J., Parker, J.K., Gerkin, R.C., Mainland, J.D., & Wiltschko, A.B. (2023). A principal odor map unifies diverse tasks in olfactory perception. Science, 381(6661), 999–1006. DOI: 10.1126/science.ade4401 | Journal: Science
Trimmer, C., Keller, A., Murphy, N.R., Snyder, L.L., Willer, J.R., Nagai, M.H., Katsanis, N., Vosshall, L.B., Matsunami, H., & Mainland, J.D. (2019). Genetic variation across the human olfactory receptor repertoire alters odor perception. Proceedings of the National Academy of Sciences, 116(19), 9475–9480. DOI: 10.1073/pnas.1804106115 | Journal: Proceedings of the National Academy of Sciences
Zhang, L., Mao, H., Liu, L., Du, J., & Gani, R. (2018). A machine learning based computer-aided molecular design/screening methodology for fragrance molecules. Computers & Chemical Engineering, 115, 295–308. DOI: 10.1016/j.compchemeng.2018.04.018 | Journal: Computers & Chemical Engineering
Radhakrishnapany, K.T., Wong, C.Y., Tan, F.K., Chong, J.W., Tan, R.R., Aviso, K.B., Janairo, J.I.B., & Chemmangattuvalappil, N.G. (2020). Design of fragrant molecules through the incorporation of rough sets into computer-aided molecular design. Molecular Systems Design & Engineering, 5(8), 1391–1416. DOI: 10.1039/D0ME00067A | Journal: Molecular Systems Design & Engineering